上市药品的填料变更解读与案例分享

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国家药监局于2021年1月13日发布了《药品上市后变更管理办法（试行）》，以下称为“办法”，并于同日施行。是我国首个专门针对药品上市后变更管理设立的规范性文件。另外随着药品上市许可持有人（MAH）制度的深入实施与医药市场活力的显著提升，药品研发与生产的多元化、跨区域、多点委托等新型模式日益普遍，场地变更也被监管机构纳入了监管。

办法中包含了药品持有人变更、生产场地变更、注册管理事项变更。办法中单独设置第二节药品生产场地变更管理，章节共5条款，进一步明确和规范药品上市后药品生产场地变更管理，并且对生产场地变更管理进行了调整，将生产场地变更申请改为仅向省级药品监管机构提出《药品生产许可证》变更申请，简化了申报与审批程序，提高了生产场地变更效率，助力MAH委托生产顺利开展。

其中，药品生产场地变更，是指药品的生产厂房（含制造、包装、检验、放行）和生产线等发生改变，包括生产地址的改变或新增，或同一生产地址内的生产场地的新建、改建、扩建。变更生产场地，由于新生产场地生产设备、生产环境，技术人员素质等与原生产场地情况很难完全一致，会对原料药、制剂的生产质量产生一定的影响，需要进行比较全面的研究验证。

根据业内消息 — 在部分省市，国家局已正式将药品重大变更审评的任务交给省局来做。

今年2月，国家药监局印发《优化药品补充申请审评审批程序改革试点工作方案》，拟在有能力、有条件的省级药品监管局开展试点工作。经过九个多月时间，最终国家局确定了十个省（市）进行试点。11月22日，国家药监局再度发文，批复准许北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、山东、广东、重庆、四川这10个省（市）的药品监督管理局开展优化药品补充申请审评审批程序改革试点。试点的省级药品监管局可为辖区内药品重大变更申报前提供前置指导、核查、检验和立卷服务。

随着国际形式的变化以及成本考虑，现在越来越多的企业需要增加备选供应商，填料做为生物药的主要原料，也需要考虑备选供应商，新的工艺使用国产填料进行替代，填料变更属工艺变更的一部分，工艺变更是生物制品上市后药学变更的一部分，生物制品上市后药学变更是指已经获得上市许可的生物制品在生产/质控等方面发生的变化，是持有人持续优化生产工艺，保持工艺稳定和控制的先进性，保证生物制品安全，有效和质量可控的重要手段。

生物制品持有人是变更管理的责任主体，应承担以下责任：

承担生物制品全生命周期管理义务
完成生物制品的持续研究工作
确保生物制品上市后符合现行技术要求

一般工艺变更有三个阶段：

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处在不同阶段的变更也有不同的评审标准，需要与相关机构进行沟通交流来确认变更的大小，应做哪些补充数据或其他相关内容。企业也需要再前期进行评估变更阶段带来的后续的影响。

填料变更在GMP中按照物料管理，生物制品原材料按照来源分为：生物原材料和化学原材料；按照风险等级分类及对用于生产的质量控制要求可以分为四类：

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第三等级为中等风险的原材料，这类原料非药用，包括生物制品用培养基成分，无动物来源蛋白水解酶，用于靶向纯化的单克隆抗体，以及用于生物制品提取，纯化，灭活的化学试剂等。

案例分享：

百林科协助某客户完成填料供应商变更，以下为几点流程供大家选择：

首先进行供应商资质审评：

客户需要先看到我司变更的填料的相关资料（填料说明书，稳定性考察报告，与变更填料进行参数及COA的比较，三批产品检测报告等），证明确实有实力能够达到替换的要求。后续到填料生产场地进行审计。

小试三批工艺稳定性：

从纯化实验报告层析图谱可以看出，同一种亚型的样品三次试验层析图谱基本完全重合，起峰时间和峰形基本一致，与目前的商业化规模图谱具有可比性。

中试规模测试：

装填与原工艺相同的百林科层析柱，再次进行亚型层析，将检测结果及层析图谱进行比较。与原工艺表现一致，产品检测结果均符合质量要求，进一步进行填料相关验证，包括不限于填料寿命验证，清洁验证等。

纯化试验完成后，百林科配合客户提供相关产品资料做为变更补充材料，根据与相关省市药监局沟通，本次变更为中等变更（备注：不同省局和客户观点略微不同，很多客户认为同等材质与原理的变更为微小变更）。我们也提供了相关的无动物来源说明等信息，协助完成变更审批。此次变更结束。

百林科做为生物制药的优质供应商，可提供生物制药的整体解决方案助力药品生产，自有的填料生产基地可满足不同的需求，可提供优质的填料产品。

兰州科迈思

ChromaX^® 层析填料生产基地

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兰州科迈思ChromaX^® 层析填料生产基地建有装备齐全的质量检测实验室,并通过ISO9001:2015及ISO13485:2016质量管理体系认证。

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负责全品类层析填料、微载体等纯化和细胞培养产品的研发制造和规模化生产。其中一期占地总面积约7000㎡二期占地总面积约14000㎡并实现85%-90%自动化。目前两个基地共拥有四条层析填料生产线(500L*1,1000L*3)，其中葡聚糖基架、琼脂糖基架及羟基磷灰石层析填料，涵盖六大层析原理，总产能达12万升/年

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