解析生物工艺中填料变更及应对策略

1、任何生产过程的改动都是以提高产品的安全性和有效性为基本出发点，在提高或至少不改变最初国家批准产品安全性和有效性的基础上进行相关改进。

2、任何涉及安全性和有效性的重大变更在实施变更前均需要获得批准方可实施。所有变更，不论是否对质量、安全性或疗效有影响，都需要进行验证并记录下来备查。

3、可比性研究包括工艺可比性、产品质量可比性和稳定性可比性，必要时还应进行非临床及临床研究数据的可比性分析。

4、进行生产过程变更的生产企业应向NMPA提出申请，并递交相关方案和资料，提供证明资料，说明该变更不引起产品质量的内在变化，由NMPA组织专家进行审查并确定变更的类型及应递交的相关材料。

5、抗体药工艺中填料变更程度根据与相关部门沟通后确定（重大变更、中等变更、微小变更）。

1.变更说明：例如进口填料XXX变更为百林科层析填料XXX。

2.提交变更验证相关资料：填料说明书，稳定性考察报告，与变更填料参数及COA的比较，三批产品检测报告等。并且变更的这个填料在工艺中的作用在工艺允许的范围内。

3.变更前后主要有效成分生物学变化的研究：如Protein A填料国产化后，需提交IgG的生物活性研究报告等。

4.变更前后至少3批生产规模产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间产品、原液及终产品的分析、检测及稳定性研究资料。如生产是500L原液，Protein A填料变更后，在500L原液规模做3批产品并提交这3批产品的质量分析资料。

百林科商业化规模填料变更案例分享

对所有影响产品质量的变更进行评估和管理，与质量管理部门负责变更控制的专人沟通。根据企业产品所处阶段，对照现行法规，开展变更流程控制。

评估其对产品质量或对产品验证状态的潜在影响。药企可以根据变更的性质、范围，对产品质量或对产品验证状态潜在影响的程度将变更分类(如重大、中等或微小变更)。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应有科学依据。

变更必须经过评估、记录和证明，以便公司能够证明它有足够的知识来准备和管理变更的影响。应将其记录在案，并在实施之前提供给有关机构供其核准。这包括：对变更的详细描述，变更的理由；所涉及的产品；受影响的生产现场或区域；用于评估产品质量变化影响的方法和研究的描述，以及来自这些研究的数据(可比性研究方案)；相关的验证方案和数据；相关标准操作程序的参考清单。

在基于科学知识的前提下，充分考虑已有对产品及工艺的理解，特别是CQA、CPP、KPP和CMA。填料变更一般认为改变的是CMA（关键物料），对填料的基础化学组分、结构、交联度、粒径、孔径、配基等都有影响，继而对装柱、层析工艺产生影响，最后对纯度、杂质产生影响。所以层析填料变更必须对以上影响进行充分评估。

可比性研究的执行是基于风险的递进原则。它有三个层面，最底层的是药学可比性，即用分析手段对药物的质量属性做不同维度的分析，以分析其可比性。如果在这一层（药学可比性），无法证明工艺变更的可比性，就需要递进至上一层（非临床研究），使用动物实验比较工艺变更前后药物的PK/PD以及毒理。如果在这一层，企业仍然无法证明其可比性的话，就需要更进一步地递进至最上层，用临床实验来证明其可比性。

层析填料变更一般在工艺研究（Scale down）基础上，确定变更可能的分类，进行生产规模的变更研究（1-3批次），并开展制剂稳定性研究。层析填料是一种特殊的关键物料，随生产过程中反复使用其关键的核心性能参数会持续发生变化，为了保证在其寿命终点也能保证满足工艺需求的性能，必须开展填料寿命研究。如果该步骤层析涉及病毒清除，那么还需开展除病毒研究，这种研究一般在Scale down模型下开展。

完成研究后，建议与所属地药监部门进行沟通，确定变更申报流程，根据《药品注册管理办法》提报相关管理机构。层析填料变更一般属于中等或重大变更，需要批准后方可执行。

生物制品的变更往往难在，生物制品本身比较复杂，没有统一的质量标准。前期的质量标准设置太过宽泛不具有可比性，这就需要我们不仅要考察变更后的质量结果是否符合质量标准，还需要对以往的多批次数据进行对比分析设置出合理的可比性验证标准。另外，由于生物制品在体内作用的途径较复杂，这就导致在前期研究中我们可能并不能建立出与临床试验结果相关的药学指标；我们研究的药学可比性可能无法代表临床可比性。总之，我们需要对变更进行全面的评估，尽早进行变更，对变更研究应尽量充分；即使在变更批准后，我们也需要对变更后的研究数据不断回顾、再评估。

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