细胞治疗整体解决方案及厂房设计的挑战

数据来源：图片来自Molecular Therapy

免疫细胞复杂的生产流程对GMP和生产工艺有着较高的要求，过程中基于工艺的开放式生产带来的占地面积大，污染风险，产品一致性差，耗时长且细胞损耗大等问题限制了产品制备的成功率。因此，免疫细胞的生产需要全程自动化，封闭式的系统，事实上，两家商业化CAR-T产品的公司（诺华和吉利德/Kite）都经历了从手动到自动化，封闭式的工艺转变。

转导后的细胞采用封闭式自动化的Wave设备来扩增免疫细胞。可以保证最佳的细胞活力，最优的工艺参数，最稳定的一致性，同时极大可能的避免污染的风险。

T细胞扩增培养，试验方案如下：

从实际培养结果来看，细胞扩增的密度和活率均有较好的表现，培养过程中各项参数的控制和稳定性也符合预期，终产品达到产品质量的要求。

工艺挑战

免疫细胞对生产的稳定性和快速交付的要求更高。为确保产品的安全和质量，制剂存储与运输也有较高的要求。百林科在流体管理如配储液、冻存、制剂灌装和运输环节提供封闭式的解决方案。

在生物制药过程中，工艺液体的储存与运输至关重要，百林科一次性储液系统专为培养基存储与转移、细胞液澄清收集、缓冲液滤后暂存、中间品存储、原液存储与冻存、半成品暂存等工艺应用而设计。百林科提供 2D 储液袋、3D 储液袋和储液瓶，配套不同的存储和转运工具实现灵活转运。这些系统包括塑料折叠方箱、塑料圆形储液桶、2D 塑料托盘、不锈钢储液桶和推车。

在细胞治疗的CMC工艺中，厂房设计是确保生产过程安全、高效和符合规范的重要环节。细胞治疗厂房不仅要满足一般药品生产的GMP要求，还要考虑细胞产品的特殊需求，如无菌环境控制、温度和湿度的严格调节、以及先进的设备配置等。

• 符合GMP规范：细胞治疗厂房的设计和建设必须严格遵循GMP规范，确保生产过程符合国际和当地的监管要求。GMP规范涉及厂房布局、生产流程、环境控制、人员管理等多个方面。

• 无菌环境控制：细胞产品的生产要求极高的无菌条件，厂房内的洁净度等级和气流控制必须达到规定标准，以防止微生物和颗粒物的污染。

• 分区合理性：厂房内的功能分区设计要合理，各区域之间的物流和人流应严格分离，以避免交叉污染。通常包括原材料区、生产区、质控区、储存区和人员净化区等。

• 可扩展性和灵活性：随着技术的发展和生产规模的扩大，厂房设计应具备一定的可扩展性和灵活性，以便在未来进行改造或扩展。

无菌生产区是细胞治疗厂房的核心区域，通常设有高度洁净的无菌室或洁净室。这个区域的设计要求如下：

• 洁净度等级：无菌生产区的洁净度通常需要达到ISO 5或更高，以确保细胞产品在生产过程中不受到任何污染。

• 空气净化系统：配备高效的空气净化系统，通常包括高效空气过滤器（HEPA），以过滤空气中的微粒和微生物。

• 正压控制：通过正压差控制，防止外部空气进入无菌区，保持区域内的空气洁净度

质控实验室用于对生产过程中和最终产品进行质量检测和控制，设计要求包括：

• 独立分区：质控实验室应与生产区严格分开，避免交叉污染。可以设立微生物检测、细胞检测、基因检测等多个独立分区。

• 温湿度控制：质控实验室的温度和湿度需严格控制，以确保检测结果的准确性和稳定性。

• 设备配置：实验室内需要配备先进的检测设备，如流式细胞仪、PCR仪、高效液相色谱（HPLC）等，以满足各种质量检测需求。

• 冷链管理：细胞产品通常需要低温储存，因此需要配置超低温冰箱（-80°C）或液氮储存系统（-196°C）。

• 分区存放：不同类型的原材料和成品应分区存放，并采取相应的防护措施，避免相互污染。

• 环境监控：储存区需配备温度、湿度监控系统，并具备报警功能，以应对异常情况。

生产辅助区包括人员净化区、更衣室、缓冲区和洗涤消毒区等，这些区域的设计要求如下：

• 人员净化流程：进入无菌生产区的人员必须经过严格的净化流程，包括更衣、洗手、消毒等步骤，以避免将外界污染带入无菌区。

• 自动化设备：配置自动洗涤和消毒设备，以提高效率并减少人为操作带来的污染风险。

• 防污染措施：辅助区应设立垃圾处理系统和废水处理系统，确保厂房内部的清洁和环保。

• 严格的无菌环境要求：细胞治疗产品对无菌条件的要求远高于一般药品生产，因此在设计过程中必须特别注意空气净化系统的设计和正压控制。

• 复杂的物流和人流控制：为了避免交叉污染，厂房内的物流和人流需要严格分离。解决方案可以通过合理的分区设计和单向流程的设置来实现。

• 高成本的设备和运营：细胞治疗厂房通常需要高投资，特别是在无菌生产区和冷链管理方面。为此，可以通过采用模块化设计和可扩展性方案来降低初始建设成本，并提高厂房的长期使用效率。