重新定义超洁净工艺：从源头降低颗粒物风险，保障患者用药安全

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注射剂药物广泛用于各种疾病的治疗，其产品质量在确保患者安全和药物疗效方面起着关键作用。颗粒物污染是注射剂药物中的一个重要质量问题。颗粒物的存在可能对患者构成潜在的安全风险。颗粒物进入体内可能堵塞血管，导致肺栓塞、局部炎症或肉芽肿形成；颗粒物中的化学物质可能潜在浸出，导致化学毒性或药物降解，直接危害患者用药安全。

颗粒物的重要性

颗粒物在注射药物产品中的存在是一个长期挑战，也是全球监管机构和制药行业讨论的焦点。尽管现代制造工艺和检测技术已经非常先进，但仍无法完全保证产品中不存在颗粒物。颗粒物的来源包括制造过程、包装材料、储存条件、运输和最终用户的操作等。近年来，注射剂中颗粒物污染问题及其引发的药品召回事件在全球范围内频发，已成为药品质量控制领域的重要挑战。根据美国食品药品监督管理局（FDA）的统计数据显示，在2017年5月至2022年5月的五年间，共发生344起药品召回事件，其中因颗粒物污染导致的召回事件高达30起，占总召回事件的9%，这一比例仅次于微生物污染。

颗粒物的分类

注射剂中的可见异物（Visible Particle）系指除气泡以外非有意添加的、可随液体流动、不溶的颗粒，如金属屑、玻璃屑、纤维、橡胶、沉淀物等。FDA指南草案未明确可见异物大小，中国药典明确指出可见异物的粒径或长度通常大于50μｍ。

不溶性微粒（Sub-visible Particle）与可见异物相对应，意指不溶于水和有机溶剂，非代谢性的，肉眼所看不见的颗粒物，一般指的是粒径小于50μm。

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颗粒物的来源

为确保药品质量并降低临床风险，应在产品开发过程对颗粒物进行风险评估。采用适当的分析技术识别出典型可见异物并对其尺寸、数量及组成成分等进行表征分析，进一步追溯其潜在来源并评估风险等级，从而有针对性地制定颗粒物污染控制策略。颗粒物的来源通常包含固有异物、内源性异物与外源性异物。

在制定内源性异物的控制策略时，需针对不同来源采取相应的措施。对于可能由生产设备及耗材（如配液罐、配液袋、生产管路、硅胶管、过滤器、垫圈、灌装针等）、原辅料或直接接触药品的包装材料（如玻璃瓶、塑料瓶、胶塞、硅油等）引入的内源性异物，应从源头进行严格控制。具体而言，应结合产品特性，谨慎选择符合制剂需求的工艺耗材和原辅包材，并制定比成品可接受标准更为严格的入厂标准。同时，需重点关注清洗工艺对设备、直接接触药液的工艺耗材及药包材的清洁效果，确保其能够有效清除异物或颗粒。通过上述措施，可以最大限度地减少与制剂相关的内源性异物产生，从而降低异物引入的风险。

颗粒物的监管要求

中国药典2020年版对不溶性微粒的要求与美国药典（USP 32）、日本药典（JP 15）、欧洲药典（EP 6.0）已基本保持一致，但在具体检测方法上仍存在部分差异。此外，美国药典中不溶性微粒检测除了注射剂通用的USP<788>章节外，还专门针对治疗性蛋白注射剂（USP<787>）和眼用制剂（USP<789>）单设章节，要求更加清晰。

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表1：不同药典对注射剂不溶性微粒的监管要求

可见异物是注射剂一项重要的质量控制指标，国内外药品审评及监管机构都高度关注注射剂中可见异物的检查和控制。国内外药典均规定注射剂应对可见异物进行检查，并制定了可见异物检查方法通则，包括检查方法和结果判定标准。中国药典规定注射剂不得检出明显可见异物，对于点状物、2ｍｍ以下的短纤维和块状物等微细可见异物也根据不同类型药物和不同给药途径制定了相应的可接受标准。美国药典规定注射剂应基本不含可见异物，欧洲药典和日本药典对注射剂中可见异物的要求与美国药典相似。同时各国药典和相关技术要求均明确注射剂生产过程中应对可见异物进行100％检查并同时剔除不合格产品。

—— 百林科对颗粒物的解决方案——

为确保药品质量，除菌过滤后的工艺耗材应严格控制颗粒物水平。除菌过滤组件、灌装管路和一次性灌装袋等直接接触最终药品包装（如西林瓶、预充针等）的材料，由于缺乏选择性去除机制（如除菌过滤），其原始颗粒物水平将直接影响最终药品包装内药物溶液的洁净度。颗粒物的来源可分为一次引入和二次引入：一次引入主要源于原材料本身携带的颗粒物；二次引入则主要产生于制袋工艺过程中，由环境、人员衣物、设备表面及工具等转移而来。此外，部分原材料的材质特性或加工后的形态可能导致颗粒物在过程检查中难以被有效识别，进一步增加了质量控制的风险。因此，严格控制颗粒物的引入途径对于确保药品安全性至关重要。

百林科经过为期一年的技术研发与工艺优化，创新性地将水洗工艺与B+A级洁净环境（以下简称超洁净工艺）进行系统性整合。通过连续三个生产批次的工艺验证，结果表明该工艺体系能够显著降低产品颗粒物水平。为全面评估该创新性超洁净工艺在灌装袋类产品生产中的普适性和工艺稳定性，百林科研究团队采用质量源于设计（QbD）理念，建立了完整的验证方案。验证结果表明，该工艺的关键质量属性（CQAs）均符合预定标准。

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表2：百林科超洁净工艺质量标准参考

为最大限度地控制一次性灌装袋产品的原始颗粒物水平，百林科建立了科学的验证模型。该模型采用15L灌装袋（含16条灌装通道）作为研究对象，系统性地从管路组件冲洗吹扫烘干、袋体组件荡洗吹扫、袋体组装以及模拟运输等多个关键环节开展研究与验证，全面评估各工艺步骤对颗粒物水平的控制效果，从而确保一次性灌装袋产品满足严格的洁净度要求。

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