中国药典中散装注射用水和包装注射用水概念定义

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在制药行业，注射用水（Water for Injection, WFI），是至关重要的起始物料和工艺辅助材料。其质量直接关系到最终药品，（尤其是注射剂、生物制品、眼用制剂等无菌产品）的安全性和有效性。

中国药典（ChP）对注射用水的生产、储存、分配和使用有着严格的规定。包装注射用水和散装注射用水在应用场景和法规符合性方面既有共性也有区别。

一、注射用水（WFI）的定义与关键质量属性

（中国药典要求）

定义（ChP通则 0261 制药用水）：注射用水为纯化水经蒸馏所得的水。通常采用蒸馏法（经典可靠的方法，如多效蒸馏、蒸汽压缩蒸馏）或膜分离法（如反渗透结合其他技术如电去离子EDI/电除盐，但需充分验证）制备

关键质量属性：

化学纯度：符合纯化水的所有检查项目（性状、pH值、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、电导率、总有机碳TOC、易氧化物、不挥发物、重金属、微生物限度）。其中电导率和总有机碳（TOC）是关键的在线/快速监测指标。
微生物限度： < 10 CFU/100ml。这是一个非常严格的要求。
细菌内毒素： < 0.25 EU/ml。这是区分WFI和纯化水的核心指标，对注射剂安全性至关重要。
无菌： WFI本身在制备后不是无菌的，但用于无菌产品生产时，其使用点必须满足无菌工艺的要求（如除菌过滤或随产品最终灭菌）。

二、散装注射用水（Bulk WFI）的应用

定义：指在制药企业内，通过经验证的系统（包括制备、储存与分配系统）生产出来的，以非最终包装形式（通常通过管道系统输送）提供给使用点的注射用水。

主要应用场景：

注射剂/无菌制剂的配制：作为注射剂、滴眼液等无菌产品的主要溶剂或稀释剂。
无菌产品生产设备的最终淋洗：直接接触产品内表面的设备（如配液罐、灌装线、管道、胶塞/铝盖清洗机、冻干机腔室、无菌隔离器内部）在清洁后，必须使用WFI进行最终淋洗，以去除清洁剂残留并确保极低的内毒素和微生物水平。
无菌产品直接接触内包材（如西林瓶、安瓿、胶塞、铝盖）的最终清洗：清洗后需达到WFI的质量标准并控制微生物和内毒素。
清洁溶液的配制：用于配制清洁关键区域设备（尤其是直接接触产品）的溶液，此时溶液本身需要满足低微生物和内毒素要求。
蒸汽灭菌器的蒸汽源（如适用）：某些灭菌器（如纯蒸汽灭菌器）要求使用WFI级别的蒸汽（即纯蒸汽），其冷凝水需符合WFI标准。
生物制品/细胞培养的培养基或缓冲液配制基础：对水质要求极高。

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图1：散装注射用水系统

法规符合性关键点（ChP & GMP）：

系统验证与确认：

制备、储存和分配系统必须经过完整的DQ/IQ/OQ/PQ验证，证明其能持续稳定地生产符合ChP标准的WFI。

关键参数监测（在线电导率、TOC、温度、流量、压力）。
在线监测与控制：分配系统的总送、总回和使用点必须安装在线电导率和TOC监测仪（ChP要求）。温度监控也很关键。数据应实时记录并报警。
定期监测与趋势分析：按批准的取样计划（包括频率和取样点）进行离线检测（如微生物限度、细菌内毒素、全项化学检测）。进行趋势分析，评估系统受控状态。
预防性维护：对系统进行严格的维护保养计划，包括过滤器更换、膜清洗/更换、仪表校准、钝化等。
变更控制与偏差管理：任何对系统的变更需评估对水质的影响并进行必要验证。水质超标必须彻底调查并采取CAPA。
文件记录：所有操作、监控、维护、验证、校准、清洁消毒、检测结果、调查等必须有完整、准确、可追溯的记录。
制备工艺的可靠性（如蒸馏器效率、膜完整性）。
储存条件（如温度维持>70°C以上循环或<4°C储存以防止微生物滋生，材质为316L不锈钢或其他惰性材料，喷淋球覆盖）。
分配系统设计（避免死角、坡度、适当的流速维持湍流）。
消毒/灭菌程序的有效性（如纯蒸汽灭菌、过热水灭菌、化学消毒及其去除验证）。

三、包装注射用水

（Packaged WFI）的应用

定义：指将符合药典标准的注射用水在符合GMP的条件下灌装入最终容器（如塑料袋、塑料桶、玻璃瓶）并密封后，供使用的注射用水。其包装形式便于运输和使用。

主要应用场景：

DS 端上下游溶液配制或 DP 端非最终灭菌无菌制剂的配制(小规模/特殊场合): 在某些特殊情况下(如研发、小批量生产、细胞治疗产品)，可能使用预包装 WFI作为起始溶剂，但需特别注意其开启后的微生物控制和使用时限验证。
无菌操作过程的冲洗/稀释：在无菌操作台（如BSC、RABS、隔离器）内，用于冲洗无菌器械（如镊子、剪刀）、溶解无菌粉末、稀释无菌溶液等。
实验室分析：作为某些高灵敏度分析实验（如HPLC、MS、细胞培养、内毒素检测）的试剂水，要求极低的TOC和内毒素。
作为清洁剂：用于清洁无菌操作区域内的设备表面或部件（需结合消毒剂），或作为某些清洁程序的最终冲洗水。
制药设备（非直接接触产品内表面）的最终淋洗。
作为起始原料生产纯蒸汽（非常规）：在特定小型设备中可能使用。

法规符合性关键点（ChP & GMP）：

原水质量：用于灌装的WFI必须符合ChP注射用水标准。

包装过程：

必须在C级或更高洁净度环境下进行灌装和密封操作（根据产品最终灭菌与否和工艺要求，可能需在B级背景下的A级）。
包装容器和密封件必须经过验证的清洁和灭菌（或除热原）程序（如清洗、硅化、灭菌、去热原），确保其不会引入污染物、微生物和内毒素，并与WFI相容。
灌装设备需清洁、消毒/灭菌。
过程需进行无菌工艺模拟（培养基灌装）验证（如果是无菌灌装）。
包装容器：材质应惰性、无溶出物、不吸附、能提供足够保护（如避光）。常用低密度聚乙烯（LDPE）袋/桶、玻璃瓶等。
灭菌（如适用）：包装好的WFI通常不需要终端灭菌（因为原水WFI不是无菌的，且终端灭菌可能影响包装完整性或水质）。其微生物控制主要依赖原水质量、无菌灌装工艺和包装完整性。强调：包装WFI本身不是无菌产品！其标签应清晰说明这一点。
标签：标签必须清晰包含：
品名：“包装注射用水” (ChP 2020年版增补本明确规定，区别于散装WFI和作为成品的“注射用水”)。
批号。
生产日期和有效期（基于容器完整性和储存条件验证）。
规格（体积）。
储存条件。
生产者名称和地址。
注明“非无菌”或“使用前需灭菌”（除非已验证为无菌灌装并标注为无菌，但这非常罕见且要求极高）。
注明“仅用于制药工业”或类似说明。
每批包装WFI必须进行放行检验，至少包括性状、pH值、氨、硝酸盐、亚硝酸盐、电导率、TOC、不挥发物、重金属、细菌内毒素、微生物限度。必须符合ChP注射用水项下所有规定。
微生物限度检查方法：应采用薄膜过滤法（ChP通则 1105，通常每膜过滤量不少于200ml），并符合<10 CFU/100ml的要求。
稳定性/储存：需进行稳定性考察，验证在标示的储存条件下（通常要求阴凉、避光保存）和开启后使用时限（如果适用）内，水质持续符合ChP标准，特别是微生物和内毒素。
供应商管理：如果是外购，必须对供应商进行严格的审计和批准，并签订质量协议。

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图2：包装注射用水

四、总结：应用与法规符合性的核心差异

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五、关键法规符合性要点

（两者共同及强调）

源头达标：无论是散装还是包装，其水质必须严格符合中国药典“注射用水”项下的所有化学、微生物和细菌内毒素要求。
防止污染与滋生：整个生命周期（生产、储存、分配、包装、使用）必须设计并实施有效的措施，最大限度地防止微生物污染和内毒素滋生。对散装水系统，这体现在设计（死角、坡度、材质、循环）、温度控制（热循环或冷储存）和消毒程序。对包装水，体现在包装环境、容器灭菌/去热原、密封完整性和储存条件。
验证是基础：
散装水：系统验证（生命周期）是核心。
包装水：工艺验证（特别是无菌灌装工艺的培养基灌装验证）和容器密封性验证/灭菌去热原验证是核心。每批放行检验是关键控制。
持续监控与趋势分析：散装水依赖强大的在线监控和定期离线检测及趋势分析。包装水虽然以批次放行为主，但生产环境监控、工艺监控和稳定性数据趋势分析同样重要。
明确标识：包装注射用水的标签必须清晰注明“包装注射用水”，以区别于散装水和作为成品的注射剂“注射用水”，并明确其非无菌状态（除非特殊情形）。
记录与追溯：所有活动必须有完整、准确、可追溯的记录，符合GMP数据完整性要求。

六、结论

包装注射用水和散装注射用水是WFI在不同应用场景下的存在形式。散装WFI是制药生产（尤其无菌产品）的生命线，其法规符合性高度依赖于经过严格验证、持续监控和维护的制备与分配系统。包装WFI则主要作为无菌操作过程中的辅助物料或特定场合的替代品，其法规符合性核心在于包装过程的控制（环境、无菌工艺、容器处理）、每批成品的全项检验放行以及符合规定的标签标识（特别是名称“包装注射用水”和“非无菌状态”的注明）。

七、百林科水化产品解决方案

百林科（BioLink）HydroLinX® 系列提供即用型、符合药典标准的包装注射用水，可作为制药企业散装WFI系统的补充或替代方案，尤其适用于特定场景。其价值在于：

即用性：省去用户自建复杂WFI系统的投资和验证。
水质符合性 (ChP 基础)：百林科对每一生产批次进行完整的ChP注射用水项下检测，包括：性状、pH、氨、硝酸盐、亚硝酸盐、电导率、TOC、不挥发物、重金属、微生物限度 (<10 CFU/100ml)、细菌内毒素 (<0.25 EU/ml)。
生产环境、无菌灌装工艺、包装容器材质验证。
标签与标识 (ChP & GMP 强制)：名称、货号、批号、生产日期、有效期、规格、存储条件、生产商信息、关键警示信息、用途说明。
合规性基础：供应商承担了水质控制、无菌灌装工艺验证、包材处理验证等主要合规责任，并提供相关文件。
灵活性：多种规格适应不同需求。
稳定性有效期验证、接受客户审计。

同时，百林科也提醒用户注意：

“包装注射用水” ≠ “无菌注射用水”：其非无菌状态是法规核心要求，标签必须清晰注明，使用时必须采取适当控制措施（如除菌过滤）。百林科包装注射用水标签有明确标识无菌。
供应商管理是生命线：用户必须进行严格的供应商审计、签订质量协议、审核每批COA，并执行基于风险的入厂控制。
自身责任不转移：用户仍需确保在自身工艺中使用该物料是合适的（相容性、使用方式验证如开启后时限），并承担最终产品质量责任。
百林科注射用水仅适用于研究或工业生产，不可用于治疗用途。

百林科（BioLink）HydroLinX® 系列提供的包装注射用水，是制药行业在特定场景下（核心是洁净区内无菌操作辅助）满足中国药典（ChP）注射用水质量要求及其他国家药典标准要求的一种合规且便捷的解决方案。

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